Familjen Stephanides är en till synes helt vanlig grekisk-amerikansk familj. Men huvudpersonen Calliope vet att farfar och farmor egentligen är syskon och att det är orsaken till att hon själv är både kvinna och man. Genom denna tragikomiska familjehistoria med sexuella förvecklingar berättas också historien om det moderna Amerika: från massinvandringens ström av fattiga, rädda och sargade människor, över 20-talets förbudstid och sextiotalets raskonflikter in i vår egen tid.
Jeffrey Eugenides roman Virgin Suicides, på svenska 1993, blev en uppmärksammad film i regi av Sofia Coppola. När han nu återkommer efter drygt tio år gör han det med besked. Middlesex belönades med Pulitzerpriset.